En el inicio del cáncer: una lupa para investigar el Big Bang tumoral

El cáncer es una de las enfermedades más estudiadas, pero aún no se conocen el proceso y las condiciones exactas que lo inician. Sorprendentemente, un nuevo estudio publicado en la revista Science ha encontrado que, en los esófagos de adultos sin cáncer, hasta la mitad de las células contiene alguna mutación cancerígena. Sus resultados invitan también a plantear nuevas teorías sobre el envejecimiento.

Este artículo es una colaboración con la Agencia Sinc, donde fue publicado originalmente.

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A pesar de los avances en el estudio del cáncer, permanece una extraña oscuridad sobre los mecanismos exactos de su comienzo: cuántas mutaciones hacen falta y cuáles son clave en cada órgano y tejido; cómo se acumulan, si basta con ellas o necesitan acompañarse de otros cambios en el genoma; y qué papel tiene el entorno que rodea a las células donde nace.

Su inicio es una suerte de Big Bang de la biología.

Ahora, gracias a la tecnología, científicos del Wellcome Sanger Institute y de la Universidad de Cambridge, en Inglaterra, han oteado la biografía genética de los tejidos y se han encontrado varias sorpresas. Publican sus resultados en la revista Science.

Con la edad, los tejidos sanos acumulan numerosos grupos de células con mutaciones típicas de cáncer. En el esófago de personas ancianas o de mediana edad, hasta más de la mitad de las células contiene algún tipo de cambio asociado al cáncer, lo que las hace dividirse más rápidamente que el resto. Aunque ya han dado un paso que las acerca al tumor, en la mayor parte de los casos no lo desarrollarán. ¿Por qué?

Una sorpresa en el análisis

“Lo sorprendente no es tanto que haya cambios en las células, sino lo extenso que es este fenómeno”, asegura el bioquímico navarro Íñigo Martincorena, primer firmante del artículo y jefe de grupo en el Wellcome Sanger Institute.

En 2015 realizaron un trabajo parecido a partir de células de la piel. Vieron que, con la edad, un cuarto de ellas acumulaba mutaciones típicas de cáncer sin que este llegara a aparecer. “Pero quizás se trataba de un caso excepcional. La piel está muy expuesta al sol y podría ser que este provocara muchos más daños”. De ahí que decidieran hacerlo con muestras de esófago, un tejido parecido pero interno, donde los cambios no tendrían que ver tanto con agresiones externas como con el proceso acumulativo de la edad.

A partir de muestras de esófago de nueve personas que habían fallecido por otras causas, analizaron mediante técnicas de secuenciación de ADN más de 800 pequeños fragmentos de tejido. Encontraron que a los veinte años de edad ya se acumulaban cientos de mutaciones, y que estas pasaban de 2.000 cuando se llegaba a edades avanzadas. Pero, sobre todo, encontraron cambios en hasta 14 genes típicamente relacionados con el cáncer sin que hubiera ningún indicio de que este se estuviera desarrollando.

“Son grupos pequeños de células que crecen más rápidamente pero de forma bastante contenida y estable en el tiempo. Es como si algo los estuviera frenando”, explica Martincorena. La imagen es la de un ecosistema donde algunas poblaciones tienen más fuerza pero entre todas se van ajustando y readaptando. “Una explicación podría ser la de la densidad celular”, aventura. Si crecen excesivamente pueden perder acceso a nutrientes y eso las contiene, “pero en realidad no sabemos exactamente lo que está ocurriendo”, reconoce.

Células tumorales dividiéndose / Anne Weston, Francis Crick Institute

Para Salvador Aznar, jefe del grupo de investigación sobre células madre y cáncer en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), que no ha participado en el estudio, “se trata de un trabajo muy bien hecho, con un análisis muy sofisticado. Tendemos a pensar que el tejido tumoral tiene mutaciones y el sano no, pero no es así. El tejido sano puede acumular algunos cambios y aparentar normalidad, pero ya no es un tejido normal”.

¿Por qué entonces no hay más tumores? “Es una cuestión probabilística. Estas células ya tienen parte del camino recorrido, pero la probabilidad de que adquieran el resto de mutaciones que son necesarias es muy baja”, explica Aznar.

Ahora bien, ¿es el cáncer una enfermedad que se deba exclusivamente a mutaciones?

Las teorías del origen tumoral

En los años 50, los científicos Armitage y Doll propusieron un modelo estrictamente matemático del cáncer según el cual este debía superar entre seis y siete barreras de cualquier tipo para poder originarse. Varias décadas después, el incesante Bert Vogelstein popularizó su teoría secuencial del cáncer de colon, según la cual debían darse al menos cuatro o cinco mutaciones para que apareciese. El equipo de Martincorena ha observado que suelen acumularse al menos unas diez en promedio.

“Algunos científicos han visto en nuestro trabajo una prueba de que las mutaciones no son lo único que el cáncer necesita para iniciarse”, comenta Martincorena. “Yo estoy de acuerdo en que hay otros elementos importantes, pero en realidad nuestro estudio no lo desmiente, porque la probabilidad de que una célula acumule el resto de mutaciones que parecen necesarias no está muy lejos de la incidencia de cáncer real”.

Algunos de esos otros elementos son el entorno del tumor y la epigenética: las marcas que se depositan sobre el ADN. ¿Por qué su papel se conoce menos que el de las mutaciones? “En general, lo que conocemos está influenciado por lo que es posible técnicamente. Ahora es muy fácil secuenciar el genoma de un tumor, por eso sabemos mucho de las mutaciones. También por eso sabemos poco de lo que pasa en los tejidos sanos. Hasta que la tecnología mejoró necesitábamos muchos miles de células con un mismo cambio para detectarlo”.

Entre esos otros elementos, uno que se está estudiando especialmente es el papel de nuestras defensas en la protección frente a los tumores, tras los recientes éxitos de la inmunoterapia contra el cáncer (…)

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Publicado por Jesús Méndez

Escritor y periodista científico. MD, PhD

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