Por qué dos tercios de los cánceres no son por mala suerte

Pese a los titulares que hemos leído recientemente, no, dos tercios de los cánceres no son por mera mala suerte. Aquí explicamos por qué.

Esta es una colaboración con la sección ´Aquí hay ciencia´ de Tercer Milenio, suplemento del Heraldo de Aragón, donde fue publicada originalmente.

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Ha vuelto a suceder. Hace dos años, un estudio en la revista Science dio la vuelta al mundo en forma de titulares grandilocuentes y prácticamente clonados. Casi todos decían: dos tercios de los pacientes con cáncer lo son por simple (e inevitable) mala suerte. Los dos autores no contribuyeron especialmente a matizarlo, pero su trabajo escondía un montón de detalles que impedían decir algo así.

Ahora han vuelto a la carga. Han extendido sus análisis e incorporado nuevos métodos. Y aunque son considerablemente más cuidadosos en las explicaciones, el mensaje se ha repetido como un mantra ya asimilado. Pero no. Dos tercios de los cánceres no son por mera mala suerte. Estas son las razones: un resumen de las antiguas y una explicación de las nuevas.

Año 2015: Vogelstein y Tomasetti (así se llaman los investigadores) titulan su artículo de forma un tanto oscura pero precisa: “La variación en el riesgo de cáncer entre tejidos puede ser explicada por el número de divisiones de las células madre”. Lo que hacían, básicamente, era asumir que los tumores se forman a partir de las células madre de los tejidos (una hipótesis plausible pero no demostrada). Cuando una célula se divide debe duplicar su ADN, y aunque lo suele hacer muy bien, siempre comete algún error. Por eso, cuanto más se dividan las células de un tejido, más posibilidades hay de que se produzcan fallos por azar, más probabilidad de que se acumule la mala suerte y acabe en un cáncer. Eso explicaría, por ejemplo, por qué hay más cánceres de colon que de intestino delgado, ya que las primeras se dividen mucho más rápido (y por tanto más veces) que las segundas. La proporción de tumores que no sigue esa relación sería la atribuible a un factor externo, como el tabaco o una mala dieta. Entonces, ¿por qué no puede concluirse lo que se concluyó? Porque:

  • Las variaciones eran por tejidos, no por enfermos. Eso explicaría por qué hay más tumores de un tipo que de otro, pero no el total de pacientes con cáncer por “mala suerte”. En su cálculo dieron el mismo valor a tumores rarísimos de huesos o cerebro que a los de pulmón o colon, miles de veces más frecuentes y con claras causas evitables como el tabaco o la dieta. Y no se incluyeron algunos tan comunes como los de mama.
  • Había datos que no cuadraban en absoluto. Sus cálculos decían que el melanoma no tenía causas evitables, cuando está más que probada su relación con el sol. Y lo mismo decían de otros como el de esófago, que sin embargo tiene frecuencias muy diferentes entre países. La mala suerte no suele tener tantas preferencias ni tiende a concentrarlas tan a largo plazo.
  • Obviaba, por su propia naturaleza, cualquier cosa que pudiera estar afectando a la mayoría de la población. Si hubiera un factor de riesgo que afectara de forma más o menos común a todas las personas, los cálculos interpretarían que también eso es azar. Aunque una vez conocido, y con las medidas necesarias, ese factor pudiera ser evitado o alejado.
  • (En ese mismo año, una reformulación de sus cálculos publicada en la revista Nature les daba la vuelta por completo. Decía que solo entre el 10 y el 30% de esa variabilidad dependía de la mala suerte. Pero también recibió un sinfín de críticas)

Dos tercios de los cánceres no se deben exclusivamente al azar / Fotolia

Año 2017: Vogelstein y Tomasetti (y ahora también Li) publican un nuevo artículo de título considerablemente más neutro: “Divisiones de células madre, mutaciones somáticas, causas y prevención del cáncer”. En su primera parte extienden a más países y tumores los mismos cálculos que en el anterior. Y aunque los resultados se mantienen, no solventan casi ninguno de los problemas que se les criticaron. En la segunda se olvidan ya de las células madre: mediante otro tipo de cálculos estiman las mutaciones que dentro de un cáncer se deben a la herencia, al entorno y al puro azar (a la mala suerte). Sus conclusiones repiten números con el anterior: dos tercios de las mutaciones en el cáncer son puramente aleatorias (del resto, el 29% se deberían a factores ambientales y el 5% restante a la herencia genética). Aunque son mucho más cuidadosos en la redacción y en sus conclusiones, y explican que eso no significa que dos tercios de los cánceres sean por mala suerte, los titulares se han repetido como en un ejercicio de copiar y pegar. Estas son las principales críticas tanto al estudio como a la forma en que se ha hablado de él:

  • Mutación no es igual a cáncer: es bastante sabido que se necesitan varias mutaciones en genes clave para iniciar un cáncer. Aun asumiendo que dos de cada tres fueran por inevitable mala suerte, eso no significa que dos tercios de los cánceres también lo sean. De hecho, los autores dedican buena parte del texto a explicarlo. Imagina que se necesitan tres mutaciones para iniciar un cáncer, como si fueran tres bolas para llenar un vaso. En algunos casos todas ellas vendrán del azar, pero en otros el azar solo pondrá en el vaso una o dos. Si mediante unos buenos hábitos de vida no añadimos ninguna más, el cáncer no aparecerá. Esos vasos medio llenos aumentan el número de mutaciones por mala suerte, pero no el número de tumores.

Un ejemplo claro lo ponen los autores con el cáncer de pulmón. Según sus cálculos, el 35% de las mutaciones en él vienen del azar. El 65% restante proceden de factores externos evitables, fundamentalmente del tabaco. Sin embargo, solo un 10% de los no fumadores acaba desarrollando un cáncer de pulmón. Si mutación fuera igual a cáncer, los no fumadores deberían sufrirlo con una frecuencia mucho mayor. O dicho de otra manera: el 35% de las mutaciones son por mala suerte, pero el 90% de los tumores se pueden evitar.

Pero además, decir que el cáncer solo se debe a un conjunto de mutaciones es una visión simplista. Significa excluir de la ecuación factores que se saben cada vez más relevantes como la vigilancia del sistema inmunitario, los factores epigenéticos (que afectan al ADN sin estar necesariamente influidos por mutaciones), el estado de inflamación o el entorno en el que el cáncer se asienta.

  • Los autores asumen la epidemiología: después de muchos años y estudios, el porcentaje de tumores que los epidemiólogos consideran evitables es del 42%. Una cifra necesariamente a la baja, ya que puede haber factores de riesgo que todavía no se conocen. Como dice en un magnífico artículo sobre todo este revuelo el periodista científico Ed Yong: “Casi todos los casos de cáncer de cuello de útero están causados por el virus del papiloma humano. Si este estudio se hubiera hecho antes de que el virus fuera descubierto (hace unos 30 años), habría concluido que casi todas sus mutaciones serían por azar, y que la enfermedad no se puede prevenir. Como sí lo es, tenemos una vacuna para ella”.

El caso es que, para hacer sus cálculos, los autores asumen los factores de riesgo conocidos: asumen ese 42%. A partir de estudios de secuenciación del ADN de tumores -y mediante sofisticados modelos matemáticos– comparan cuántas mutaciones hay en personas no expuestas y expuestas a esos factores. Y no solo parten de lo conocido, sino que vuelven a él. Por la misma explicación del vaso y las bolas del punto anterior, ellos mismos dicen que “la proporción de mutaciones causada por factores ambientales (por tanto, potencialmente evitables) es siempre menor que la cantidad de cánceres que se pueden prevenir”. Por tanto, sus cálculos “son compatibles con la estimación de que el 42% de los tumores se pueden prevenir evitando los factores de riesgo conocidos”.

  • El valor que le conceden los autores es cuestionable: una vez asumidos que los porcentajes de tumores evitables no tienen por qué cambiar con su estudio, los autores defienden su valor, ya que serviría para dirigir los esfuerzos: en los cánceres donde casi todos los errores son aleatorios la prevención primaria -evitar que aparezca la enfermedad- no tendría mucho sentido. En vez de ello habría que dedicarse a detectarlos lo más pronto posible. Pero esto también tiene muchas aristas. Por ejemplo, según ellos uno de esos tumores serían los de próstata, donde hasta el 95% de las mutaciones dicen ser por azar. Pero algunos científicos han criticado que no han incluido ciertos tipos de cambios bastante comunes. Y además, como en el caso del esófago, no cuadra bien con el hecho de que las frecuencias de cáncer de próstata varían mucho entre regiones, incluso cuando las personas se mueven entre esos lugares.

Aparte de eso, las campañas de detección precoz no pueden basarse únicamente en este concepto, sino que deben mirar bastante más allá e incluir muchos otros factores. De hecho, ya hay en muchos sitios campañas para detectar el cáncer de próstata, aunque tengan bastantes críticas. Una de las más aceptadas es la de cáncer de colon, con un importante factor ambiental. Y los factores evitables pueden servir para escoger quién debe someterse a las pruebas. Por ejemplo, se estudia si conviene implantar programas de detección para el cáncer de pulmón en grandes fumadores, la única parte de la población donde los beneficios superarían a los riesgos de las pruebas y a la posibilidad de encontrarse con un aluvión de resultados falsamente positivos (pensar que hay un tumor cuando no lo hay, con todas las consecuencias que eso puede tener). 

  • A vueltas con la culpabilidad: Finalmente, uno de los valores positivos que los autores encuentran en su estudio es que permitiría aliviar la posible culpa de los pacientes (sobre todo de los padres de niños con cáncer), al pensar que pueden ser responsables de su enfermedad. Volvemos a Ed Yong: “Esa es una causa noble, pero también está el riesgo de desmotivar a la gente que podría hacer algo para disminuir su riesgo de cáncer. Este es uno de los dos grandes retos de la comunicación en cáncer: caminar la fina línea entre el empoderamiento y la culpa, entre la esperanza y el desaliento”.

Claro que la mala suerte existe. Quizás, en el fondo, casi siempre sea una cuestión de suerte. La cuestión es cuántos billetes de lotería compras para un premio que no quieres que te toque. Y también que casi nunca sabrás si el billete lo compraste o te lo metieron disimuladamente en el bolsillo.

Otro ejemplo de esto al hilo del cáncer de pulmón. A grandes rasgos, el 90% de los tumores se dan en fumadores. Sin embargo, “solo” el 20% de los fumadores desarrollará un tumor. Es decir, también (casi siempre) hay un componente de buena o mala suerte. Pero si la cifra no te parece bastante ten cuenta que, si fumas, tu riesgo de enfermar se multiplica aproximadamente por veinte.

Yong: (en última instancia) “No puedo decirle a alguien que su cáncer se produjo por el carcinógeno equivocado golpeando al gen equivocado o por errores aleatorios en una célula madre que se divide. La pregunta fundamental, angustiosa y existencial -¿por qué a mí?- no tiene respuesta.

Los dos grandes estudios mediáticos, en el fondo, no aportan ninguna novedad crucial. El concepto de lo aleatorio (de la suerte) ya se conocía. Y las cifras que terminan ofreciendo son compatibles con todo lo que ya se admitía. Son un ejercicio matemático posiblemente muy útil para pensar en los mecanismos del cáncer. Fuera de eso, a nivel práctico, poco más.

Publicado por Jesús Méndez

Escritor y periodista científico. MD, PhD

  1. […] Por qué dos tercios de los cánceres no son por mala suerte […]

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  2. […] directamente por el cambio climático. Pero eso no le resta importancia a este. La comparación es semejante a la del tabaco y el cáncer. Un paciente fumador no sabrá si su tumor en el pulmón ha sido provocado directamente por el […]

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